Dùng mô hình hai chủng để thấy vì sao dùng nhiều carbapenem giúp CRE thắng thế, và quản lý sử dụng kháng sinh làm được đến đâu
Trong các điều tra cắt ngang hằng tháng ở 15 ICU người lớn tại Việt Nam (2012–2013), cứ 100 người bệnh thì khoảng 24 người đang dùng kháng sinh nhóm carbapenem (Phu và c.s. 2016). Một ngày meropenem generic chỉ tốn khoảng 159,000 VNĐ (giá 2025), bằng 4 bát phở, rẻ hơn 25 lần một ngày colistin phối hợp meropenem liều cao mà người bệnh cần khi CRE đã thắng thế. Cái giá thật của carbapenem không nằm trên hóa đơn: mỗi ngày dùng thuốc lại dọn chỗ cho chủng kháng. Bài này giúp bạn ước lượng giảm dùng carbapenem thì CRE giảm được bao nhiêu và nhanh đến đâu, trước khi đặt kỳ vọng vào một chương trình quản lý sử dụng kháng sinh.
Sau bài này, bạn có thể:
Hãy hình dung đường ruột của người bệnh ICU như một “chỗ ở” mà nhiều chủng Klebsiella pneumoniae tranh nhau. Khi người bệnh dùng carbapenem, thuốc diệt chủng nhạy mà không diệt được chủng kháng, nên người bệnh ấy thành chỗ trống mà chủng kháng dễ chiếm hơn. Lặp lại trên hàng trăm người bệnh, lượng kháng sinh dùng trong khoa trở thành động lực của tỷ lệ kháng thuốc. Ở cấp cộng đồng, các nghiên cứu đã mô tả từ lâu mối liên hệ giữa lượng kháng sinh tiêu thụ và tần suất kháng thuốc (Austin, Kristinsson, và Anderson 1999). Tại các bệnh viện trong mạng VINARES, lượng kháng sinh tiêu thụ trung bình là 918 DDD trên 1,000 ngày-người bệnh, nhiều nhất là cephalosporin thế hệ 3 với 223 DDD (Vu và c.s. 2019). Trong các điều tra cắt ngang ở ICU người lớn, 23.9% người bệnh đang dùng carbapenem vào ngày điều tra (786 lượt kê trên 3,287 người bệnh) (Phu và c.s. 2016); đó là mức dùng cơ sở \(f\) của bài.
Ta mở rộng mô hình của Bài 3 theo hướng của Lipsitch và cộng sự (Lipsitch, Bergstrom, và Levin 2000), nhưng đơn giản hơn. Mọi người mang chủng nhạy đều chịu phơi nhiễm carbapenem ở cùng mức trung bình \(f \cdot k\) (tỷ lệ dùng thuốc nhân tốc độ diệt chủng nhạy), không có ngăn riêng cho người đang dùng và không dùng kháng sinh. Vì thế mô hình không tách được nguy cơ của từng người dùng kháng sinh khỏi tác động của chính sách lên cả khoa (xem “Lỗi thường gặp”). Ta chia giường thành ba nhóm theo tỷ lệ: \(X\) chưa mang chủng nào, \(S\) mang chủng nhạy, \(R\) mang chủng kháng, và \(X + S + R = 1\).
flowchart LR
X["X: chưa mang khuẩn"] -->|"β_S · S"| S["S: mang chủng nhạy"]
X -->|"β_R · R"| R["R: mang CRE"]
S -->|"γ + τ (tự hết + carbapenem)"| X
R -->|"γ (tự hết)"| X
IN["Nhập viện: m_S, m_R, 1 − m_S − m_R"] --> X
IN --> S
IN --> Rflowchart LR X["X: chưa mang khuẩn"] -->|"β_S · S"| S["S: mang chủng nhạy"] X -->|"β_R · R"| R["R: mang CRE"] S -->|"γ + τ (tự hết + carbapenem)"| X R -->|"γ (tự hết)"| X IN["Nhập viện: m_S, m_R, 1 − m_S − m_R"] --> X IN --> S IN --> R
\[ \begin{aligned} \frac{dS}{dt} &= \mu m_S + \beta_S S X - (\mu + \gamma + \tau) S, \\ \frac{dR}{dt} &= \mu m_R + \beta_R R X - (\mu + \gamma) R, \qquad \tau = f \cdot k . \end{aligned} \]
Mỗi phương trình cộng người nhập viện mang khuẩn và ca lây mới, trừ người ra viện, người tự hết mang khuẩn và, riêng ở chủng nhạy, người bị carbapenem diệt. Ở đây \(\mu\) là tỷ suất ra viện (một chia thời gian nằm ICU), \(\gamma\) là tỷ suất tự hết mang khuẩn, \(f\) là tỷ lệ ngày-người bệnh có dùng carbapenem, và \(k\) là tốc độ carbapenem loại bỏ chủng nhạy. Chủng kháng có hệ số lây truyền \(\beta_R\) như ở Bài 3; vì fitness cost \(c\), chủng này lây kém hơn: \(\beta_R = (1-c)\beta_S\). Trong params/twostrain.csv, chỉ mức dùng carbapenem \(f\) có nguồn; fitness cost, tốc độ tự hết mang khuẩn, tốc độ diệt chủng nhạy và tỷ lệ mang chủng nhạy khi nhập viện là giá trị minh họa. \(m_R\), \(\beta_R\) và \(\mu\) dùng lại tỷ lệ mang CRE khi nhập ICU, hệ số lây truyền và thời gian nằm ICU của Bài 3.
Nếu không ai mang khuẩn khi nhập viện (\(m_S = m_R = 0\)), mỗi chủng có hệ số lây nhiễm cơ bản riêng, tức số người trung bình một người mang chủng ấy lây sang trong khoa chưa ai mang khuẩn:
\[ R_{0,S} = \frac{\beta_S}{\mu + \gamma + f k}, \qquad R_{0,R} = \frac{\beta_R}{\mu + \gamma}. \]
Chủng có R0 lớn hơn sẽ chiếm hết chỗ và đẩy chủng kia ra khỏi khoa; tỷ lệ mang của chủng thắng tiến về \(1 - 1/R_0\). Đặt \(R_{0,S} = R_{0,R}\) rồi giải ra mức dùng, ta được ngưỡng mức dùng carbapenem:
\[ f^* = \frac{(\mu + \gamma)}{k}\left(\frac{\beta_S}{\beta_R} - 1\right) = \frac{(\mu+\gamma)}{k}\cdot\frac{c}{1-c}. \]
Dùng carbapenem nhiều hơn \(f^*\) thì CRE thắng, và fitness cost càng lớn thì ngưỡng càng cao. Công thức này là dạng cụ thể của nguyên lý loại trừ cạnh tranh. Còn trong mô hình của bài, hai chủng cùng tồn tại nhờ người mang khuẩn nhập viện (phần sau). Các mô hình kháng thuốc khác giả định khác về cạnh tranh trong cơ thể vật chủ và ở cấp quần thể, mà chọn cấu trúc mô hình khác nhau thì có thể dẫn đến kết luận khác nhau (Spicknall và c.s. 2013).
Khi người mang khuẩn liên tục nhập viện, không chủng nào bị loại trừ. Tỷ lệ CRE không nhảy bậc tại \(f^*\) mà tăng dần theo \(f\). Đây là bức tranh gần với ICU thật hơn. Mô hình khác, có nhiều thuốc, của Bergstrom và cộng sự dự báo rằng “luân phiên kháng sinh” theo chu kỳ khó giảm kháng thuốc trong bệnh viện, còn dùng đồng thời nhiều nhóm thuốc (mixing) hiệu quả hơn (Bergstrom, Lo, và Lipsitch 2004). Mô hình hai chủng của bài này không bàn đến câu hỏi đó.
Chương trình quản lý sử dụng kháng sinh làm giảm \(f\). Trong mô hình, mức dùng giảm thì \(R_{0,S}\) tăng, chủng nhạy giành lại chỗ và CRE giảm. Hai câu hỏi cho người ra quyết định là giảm bao nhiêu và nhanh đến đâu. Câu trả lời tùy vào phần CRE mà lây truyền và người mang khuẩn nhập từ ngoài duy trì, tức hai yếu tố mà quản lý kháng sinh không tác động trực tiếp. Bài 5 sẽ quy kết quả này ra chi phí và QALY.
Mức dùng carbapenem, tỷ lệ mang CRE khi nhập ICU và thời gian nằm ICU có nguồn; các tham số chọn lọc (fitness cost, tốc độ diệt chủng nhạy) là minh họa, nên kết quả định lượng chỉ minh họa phương pháp. Đoạn mã đầu nạp hàm, tham số và lưới mức dùng carbapenem, tức dãy mức dùng ta sẽ lần lượt thử. Kiểm tra: mức dùng cơ sở khớp số liệu điều tra.
if (!isTRUE(l10n_info()[["UTF-8"]])) invisible(Sys.setlocale("LC_CTYPE", "en_US.UTF-8"))
source("../_shared/R/helpers.R")
source("../_shared/R/vn_data.R") # course-wide values: vn_context(), vn_prices(), vn_mx(), inflate_vnd()
source("code/model.R")
library(ggplot2)
p <- read_all_params()
F_GRID <- seq(0, 0.6, by = 0.01) # carbapenem use: share of patient-days
# Baseline carbapenem use = patients on a carbapenem in the Vietnamese ICU point-prevalence surveys
# (Phu et al. 2016: carbapenem prescriptions / patients surveyed); the CSV value must match it
round(c(f_abx = p$f_abx, from_survey = p$phu2016_carb_rx / p$phu2016_n), 3) f_abx from_survey
0.239 0.239 stopifnot(abs(p$f_abx - p$phu2016_carb_rx / p$phu2016_n) < 0.001)Tính R0 của từng chủng ở mức dùng cơ sở và ngưỡng \(f^*\). Kiểm tra: tại \(f^*\), hai R0 bằng nhau đến sai số làm tròn.
tp <- twostrain_parms(p)
unlist(tp) mu beta_r beta_s gamma k_abx f_abx m_s m_r
0.1562500 0.6500000 0.7647059 0.0200000 0.5000000 0.2390000 0.2000000 0.3080000 R0 <- twostrain_R0(tp)
f_star <- twostrain_f_threshold(tp)
round(c(R0, f_star = f_star), 3) S R f_star
2.586 3.688 0.062 # Check: at f_star both strains have the same R0
tp_star <- twostrain_parms(p, f_abx = f_star)
stopifnot(abs(diff(twostrain_R0(tp_star))) < 1e-10)Ở mức dùng cơ sở 24%, \(R_{0,S}\) = 2.59 và \(R_{0,R}\) = 3.69. Ngưỡng \(f^*\) = 6.2%: mới khoảng 6 trên 100 ngày-người bệnh có dùng carbapenem thì CRE đã có lợi thế trong khoa khép kín.
Tiếp theo, giải mô hình đến trạng thái cân bằng, tức lúc tỷ lệ ba nhóm thôi thay đổi, cho khoa khép kín ở từng mức dùng. Kiểm tra: ở mức cơ sở, CRE ổn định đúng ở \(1 - 1/R_{0,R}\) và chủng nhạy biến mất.
# Closed ward (nobody is admitted carrying either strain): competitive exclusion
closed <- NULL
for (f in F_GRID) {
tp_f <- twostrain_parms(p, f_abx = f)
tp_f$m_s <- 0
tp_f$m_r <- 0
eq <- twostrain_equilibrium(tp_f)
closed <- rbind(closed, data.frame(f_abx = f, X = eq[["X"]], S = eq[["S"]], R = eq[["R"]]))
}
# Analytic check: the winner settles at 1 - 1/R0 (its own R0), the loser at 0
tp_base_closed <- tp
tp_base_closed$m_s <- 0
tp_base_closed$m_r <- 0
eq_closed <- twostrain_equilibrium(tp_base_closed)
round(c(eq_closed, analytic_R = 1 - 1 / R0[["R"]]), 4) X S R analytic_R
0.2712 0.0000 0.7288 0.7288 stopifnot(abs(eq_closed[["R"]] - (1 - 1 / R0[["R"]])) < 1e-4, eq_closed[["S"]] < 1e-4)Làm lại cho khoa mở, có người mang khuẩn nhập viện. Kiểm tra: tổng ba nhóm bằng 1, và tỷ lệ CRE tăng đơn điệu theo mức dùng carbapenem, tức dùng càng nhiều thì CRE càng cao.
# Open ward: carriers of both strains keep arriving, so both strains coexist
open <- NULL
for (f in F_GRID) {
eq <- twostrain_equilibrium(twostrain_parms(p, f_abx = f))
open <- rbind(open, data.frame(f_abx = f, X = eq[["X"]], S = eq[["S"]], R = eq[["R"]]))
}
stopifnot(all(abs(open$X + open$S + open$R - 1) < 1e-6), # every bed counted once
all(abs(closed$X + closed$S + closed$R - 1) < 1e-6),
all(diff(open$R) > 0)) # more carbapenem use, more CRE carriage
round(open[round(open$f_abx, 2) %in% c(0, 0.1, 0.2, 0.3, 0.4), ], 3) # a few rows to eyeball f_abx X S R
1 0.0 0.123 0.379 0.498
11 0.1 0.145 0.270 0.585
21 0.2 0.156 0.199 0.644
31 0.3 0.163 0.155 0.683
41 0.4 0.167 0.126 0.708Đoạn mã vẽ tỷ lệ mang hai chủng lúc cân bằng theo mức dùng carbapenem, ở khoa khép kín và khoa mở. Kiểm tra: nét đứt đánh dấu \(f^*\), nét chấm là mức dùng cơ sở; hãy xem hai đường ở khoa khép kín đổi chỗ tại đâu và ở khoa mở chúng thay đổi thế nào.
sel_df <- rbind(
data.frame(ward = "Khoa khép kín (không ai mang khuẩn khi nhập viện)", closed),
data.frame(ward = "Khoa mở (có người mang khuẩn nhập viện)", open)
)
sel_long <- data.frame(
ward = rep(sel_df$ward, 2), f_abx = rep(sel_df$f_abx, 2),
strain = rep(c("Chủng nhạy carbapenem", "Chủng kháng carbapenem (CRE)"), each = nrow(sel_df)),
prev = c(sel_df$S, sel_df$R)
)
fig_sel <- ggplot(sel_long, aes(f_abx, prev, colour = strain)) +
geom_line(linewidth = 1) +
geom_vline(xintercept = f_star, linetype = "dashed", colour = "grey40") +
geom_vline(xintercept = p$f_abx, linetype = "dotted", colour = "grey40") +
facet_wrap(~ward) +
scale_colour_manual(values = pal_course[c(2, 1)], name = NULL) +
scale_x_continuous(labels = function(x) paste0(100 * x, "%")) +
scale_y_continuous(labels = function(x) paste0(100 * x, "%")) +
labs(x = "Tỷ lệ ngày-người bệnh có dùng carbapenem", y = "Tỷ lệ mang khuẩn lúc cân bằng",
title = "Áp lực chọn lọc: dùng nhiều carbapenem thì chủng kháng thắng thế",
subtitle = "Nét đứt: ngưỡng f* (hai chủng có R0 bằng nhau); chấm: mức dùng cơ sở") +
theme_course()
save_fig(fig_sel, "l04-selection.png", width = 8.5, height = 4.3)
Ở khoa khép kín, hai đường đổi chỗ đột ngột tại \(f^*\), thấp hơn nhiều so với mức dùng thực tế, nên ở mức dùng hiện nay CRE đã thắng thế. Ở khoa mở, CRE tăng từ 50% khi không dùng carbapenem lên 66% ở mức dùng cơ sở (23.9%).
Bây giờ là kịch bản quản lý sử dụng kháng sinh: giảm lượng carbapenem 30% rồi chạy mô hình theo thời gian, bắt đầu từ trạng thái cân bằng cơ sở. Kiểm tra: tổng ba nhóm vẫn bằng 1 ở mọi thời điểm.
# Stewardship: carbapenem use falls by stew_reduction, starting from the baseline equilibrium
f_new <- p$f_abx * (1 - p$stew_reduction)
eq_base <- twostrain_equilibrium(tp)
tp_stew <- twostrain_parms(p, f_abx = f_new)
eq_stew <- twostrain_equilibrium(tp_stew)
days_stew <- 2 * 365
traj_base <- run_twostrain(tp, days_stew, y0 = eq_base)
traj_stew <- run_twostrain(tp_stew, days_stew, y0 = eq_base)
stopifnot(all(abs(traj_stew$X + traj_stew$S + traj_stew$R - 1) < 1e-6))
# Time to reach half of the eventual change in CRE carriage
half_target <- eq_base[["R"]] - (eq_base[["R"]] - eq_stew[["R"]]) / 2
days_to_half <- traj_stew$time[which(traj_stew$R <= half_target)[1]]
rel_red_R <- 1 - eq_stew[["R"]] / eq_base[["R"]] # relative fall in CRE carriage (positive = fall)
# Per year in a 20-bed ICU: CRE acquisitions and carrier bed-days averted (first year)
yr <- 366
acq_averted_yr <- (traj_base$AcqR[yr] - traj_stew$AcqR[yr]) * p$n_beds
days_averted_yr <- (traj_base$DaysR[yr] - traj_stew$DaysR[yr]) * p$n_beds
round(c(R_before = eq_base[["R"]], R_after = eq_stew[["R"]],
rel_change = eq_stew[["R"]] / eq_base[["R"]] - 1, days_to_half = days_to_half,
acq_averted_yr = acq_averted_yr, carrier_days_averted_yr = days_averted_yr), 3) R_before R_after rel_change
0.661 0.628 -0.051
days_to_half acq_averted_yr carrier_days_averted_yr
8.000 42.527 237.496 Đoạn mã sau vẽ hai quỹ đạo, tức đường đi theo thời gian, của tỷ lệ mang CRE. Kiểm tra: hai đường xuất phát từ cùng một điểm cân bằng.
stew_df <- rbind(
data.frame(time = traj_base$time, scenario = "Giữ nguyên mức dùng carbapenem",
S = traj_base$S, R = traj_base$R),
data.frame(time = traj_stew$time, scenario = sprintf("Giảm %s lượng carbapenem",
fmt_pct(p$stew_reduction, 0)),
S = traj_stew$S, R = traj_stew$R)
)
fig_stew <- ggplot(stew_df, aes(time, R, colour = scenario)) +
geom_line(linewidth = 1) +
scale_colour_manual(values = pal_course[c(8, 3)], name = NULL) +
scale_y_continuous(labels = function(x) paste0(100 * x, "%")) +
labs(x = "Ngày kể từ khi bắt đầu chương trình", y = "Tỷ lệ giường có người mang CRE",
title = "Quản lý sử dụng kháng sinh: tỷ lệ mang CRE giảm nhanh nhưng không nhiều") +
theme_course()
save_fig(fig_stew, "l04-stewardship.png", width = 7, height = 4)
Tỷ lệ mang CRE giảm từ 66.1% xuống 62.8%, tức giảm tương đối 5%. Một nửa mức giảm ấy đến sau 8 ngày, trong vòng ba tháng, cùng bậc với dự báo của Lipsitch và cộng sự. Trong năm đầu, một ICU 20 giường tránh được khoảng 43 ca định cư CRE mới (số ca thô, chưa chiết khấu). Mức giảm dưới một nửa số mang CRE ban đầu: phần còn lại, trong mô hình này, do lây truyền và người mang khuẩn nhập từ ngoài duy trì, tức hai yếu tố quản lý kháng sinh không tác động trực tiếp. Đến đây, bạn đã tính được ngưỡng chọn lọc, và ước lượng được bớt carbapenem thì CRE giảm bao nhiêu, nhanh đến đâu.
Bài 1 (dễ). Tìm \(f^*\) bằng phương pháp số với uniroot(), hàm R tìm giá trị làm một hàm bằng không, rồi so với công thức đóng.
Hàm r0_gap() trả về hiệu hai R0; nghiệm của hàm ấy là \(f^*\).
# Exercise 1: find f* numerically (uniroot) and compare with the closed-form threshold
r0_gap <- function(f) diff(twostrain_R0(twostrain_parms(p, f_abx = f)))
f_star_num <- uniroot(r0_gap, c(0, 1), tol = 1e-10)$root
round(c(closed_form = f_star, numerical = f_star_num), 5)closed_form numerical
0.06221 0.06221 Hai cách cho cùng kết quả đến sai số đã chọn (tol).
Bài 2 (vừa). Một chương trình vệ sinh tay làm giảm lây truyền của cả hai chủng 20% (giá trị minh họa). Tỷ lệ mang chủng nhạy và CRE thay đổi bao nhiêu phần trăm?
# Exercise 2: a non-specific measure (e.g. hand hygiene) cuts transmission of BOTH strains
eq_hh <- twostrain_equilibrium(twostrain_parms(p, beta_scale = 1 - p$hh_reduction))
round(c(rel_change_S = eq_hh[["S"]] / eq_base[["S"]] - 1,
rel_change_R = eq_hh[["R"]] / eq_base[["R"]] - 1), 3)rel_change_S rel_change_R
-0.022 -0.044 CRE giảm 4%, còn chủng nhạy giảm 2%. Biện pháp không đặc hiệu tác động mạnh hơn lên chủng kháng, vì chủng kháng phụ thuộc nhiều hơn vào lây truyền trong khoa, trong khi chủng nhạy còn bị kháng sinh dọn bớt.
Bài 3 (khó). Fitness cost của CRE còn chưa biết chắc. Tính \(f^*\) với \(c\) bằng 5%, 15% và 30% (cận dưới, giá trị cơ sở và cận trên trong bảng tham số). Kết quả nói gì về độ tin cậy của một khuyến cáo kiểu “giữ mức dùng carbapenem dưới \(f^*\)”?
# Exercise 3: how the threshold f* depends on the fitness cost of resistance (low, base, high)
tab_ts <- attr(p, "table")
row_c <- tab_ts[tab_ts$name == "fit_cost", ]
costs <- c(row_c$low, row_c$value, row_c$high)
f_by_cost <- sapply(costs, function(cst) {
p_c <- p
p_c$fit_cost <- cst
twostrain_f_threshold(twostrain_parms(p_c))
})
round(data.frame(fit_cost = costs, f_star = f_by_cost), 3) fit_cost f_star
1 0.05 0.019
2 0.15 0.062
3 0.30 0.151Ngưỡng thay đổi từ 1.9% đến 15.1%, gấp 8 lần, nên một khuyến cáo dựa trên một giá trị \(f^*\) duy nhất không vững. Phân tích độ nhạy và giá trị thông tin (M03) giúp ích đúng ở chỗ này: biết chính xác \(c\) có thể có giá trị cao.
| # | Slide | Lời giảng chính | Hình/Code |
|---|---|---|---|
| 1 | Đường ruột là “chỗ ở” | Kháng sinh dọn chỗ cho chủng kháng; áp lực chọn lọc | Hình minh họa không chữ |
| 2 | Bối cảnh Việt Nam | VINARES; khoảng một phần tư người bệnh ICU đang dùng carbapenem; meropenem rẻ nhưng colistin thì không | Tham số vinares_ddd_total, f_abx |
| 3 | Ba nhóm X, S, R | Phương trình; fitness cost; τ = f·k | Sơ đồ Mermaid |
| 4 | R0 của từng chủng | Công thức; chủng nào lớn hơn thì thắng | l04-r0 |
| 5 | Ngưỡng f* | Đặt hai R0 bằng nhau; vai trò của c | Công thức f* |
| 6 | Khoa khép kín và khoa mở | Loại trừ cạnh tranh so với cùng tồn tại | figs/l04-selection.png |
| 7 | Kiểm tra giải tích | 1 − 1/R0; tổng ba nhóm bằng 1 | l04-closed |
| 8 | Quản lý sử dụng kháng sinh | Giảm f; nhanh nhưng nhỏ | figs/l04-stewardship.png |
| 9 | Vệ sinh tay | Biện pháp không đặc hiệu tác động mạnh lên chủng kháng | Bài tập 2 |
| 10 | Tóm tắt | Fitness cost bất định; sang Bài 5: quy ra chi phí và QALY | Bài tập 3 |